‘만병만약(萬病萬藥)’이라는 말처럼 당뇨병 치료제도 증상과 질병의 형태에 따라 다양하게 사용된다. 췌장에서 인슐린 분비 자체가 부족한 경우에는 외부에서 인슐린제제를 투여함으로써 혈당이 조절되겠지만 충분한 인슐린이 분비되더라도 인체가 인슐린을 효과적으로 활용하지 못해 일어나는 당뇨병에는 인슐린만 투여해서는 치료 효과를 기대하기 어렵다.
10%의 제1형 당뇨병에는 인슐린을
흔히 제1형으로 불리는 인슐린 의존형 당뇨병은 어려서부터 선천적으로 발생하는 경우가 대부분이며 인슐린 분비가 부족해서 발생하기 때문에 치료제 역시 인슐린이 사용된다. 인슐린은 체내에서 생산되는 호르몬으로 단백질이 주성분이기 때문에 경구 복용할 경우에는 위에서 흡수되지 못하고 파괴된다. 그래서 반드시 주사로 투여해야 한다. 체내에서의 작용시간도 한정돼 있어 하루 한 번 이상 주사해야 하며 증상에 따라 투여 용량을 조절해야 하는 불편함이 따른다. 투여량이 모자라면 혈당이 원하는 대로 조절되지 않으며 과량투여 때는 저혈당으로 인한 무기력증과 쇼크 등의 부작용이 발생할 수 있다.
인슐린제제는 환자가 정해진 시간마다 주사해야 한다. 그래서 환자가 편리하게 사용할 수 있도록 주사기에 일정량의 인슐린을 미리 담아놓은(Premixed) 제품도 최근 인기를 끌고 있다. 특히 인슐린의 구조를 약간 변형하여 작용시간을 연장한 란투스(성분명 인슐린글라진)라는 제품을 최근 사노피아벤티스코리아가 발매하기 시작했다. 24시간 동안 효과가 지속되기 때문에 하루 한 번 주사로 혈당 조절이 가능한 제품이다. 사용이 편리해 인기를 모을 것으로 보인다.
인슐린제제는 한국릴리, 노보노디스크코리아, 녹십자, 다림양행, 동신제약 등이 휴물린, 노보린, 휴물린펜, 노보렛, 노보믹스 등의 상품명으로 다양한 제품을 생산·판매하고 있다.
하지만 인슐린 의존형 당뇨병은 전체 환자의 10% 정도에 불과하기 때문에 인슐린제제가 당뇨병 치료제 시장에서 차지하는 비중도 20%에 못 미친다. 2004년 현재 우리나라의 당뇨병 치료제 매출은 1950억원 정도로 조사됐으며 인슐린제제는 전체의 16%에 해당되는 310억원 남짓으로 집계됐다.
경구 혈당강하제가 당뇨병 치료의 근간
우리나라 당뇨병 환자의 90% 이상은 제2형으로 일컬어지는 이른바 인슐린 비(非)의존형(인슐린 저항성) 질환이다. 체내에 인슐린이 있어도 효과를 완전하게 발휘하지 못하는 만큼 인슐린 이외의 다른 방법으로 혈당을 조절해야 한다. 제2형 당뇨병 치료제들은 경구 복용하는 제품이 주종을 이루기 때문에 경구 혈당강하제라고도 불리며, 당뇨병 치료제라 하면 거의가 경구 혈당강하제를 지칭하는 실정이다.
경구 혈당강하제는 체내에서 효과를 나타내는 방법에 따라 대략 5가지 유형으로 구분된다.
①설포닐유리아계
췌장의 베타세포를 자극하여 인슐린 분비를 증가시키기도 하지만 간에서 포도당 생산을 억제하여 혈액으로의 유입을 막아주는 효과가 주된 작용이다. 췌장을 자극하기 때문에 췌장 손상으로 인한 제1형 당뇨병에는 사용하면 안되며 췌장의 인슐린 분비 기능이 남아있는 제2형 당뇨병이 주된 적응증이다. 다른 약물과 상호작용이 많으므로 다른 약물을 병용(倂用)할 때는 반드시 전문가와 상담해야 한다.
개발된 시기에 따라 1세대와 2세대로 구별되지만 큰 차이는 없다. 국내에서 현재 사용되는 1세대 설포닐유리아제제는 클로르프로파미드뿐이며 나머지 글리메피리드, 글리벤클라미드, 글리클라지드, 글리피지드, 글리퀴돈 등은 모두 2세대 제품이다.
클로르프로파미드는 한국화이자가 다이아비네스라는 상품명으로 유일하게 생산·판매하고 있다. 글리메피리드는 지난해까지 한독약품이 아마릴이라는 상품명으로 연 600억원 이상의 매출을 기록하던 국내 최대 품목이다. 글리메피리드 성분의 특허보호가 지난해 끝나 100종이 넘는 제네릭 제품(카피약)들이 일시에 쏟아져 현재 치열한 시장 쟁탈전을 벌이고 있다. 워낙 많은 수가 발매되다 보니 웬만한 제약회사라면 글리메피리드 제품을 한두 품목 보유하고 있을 정도다.
글리벤클라미드도 한독약품 다오닐, 종근당 유글루콘을 필두로 10여종이 시판되고 있다. 글리클라지드는 한국세르비에 디아미크롱, 삼일제약 로그루코, 다림양행 글루코트 등 20여품목이 발매된 상태다. 글리피지드는 유한양행의 다이그린 등 3품목이 허가됐다. 또 글리퀴돈은 한국베링거인겔하임이 글루레노름이라는 상품명으로 독점 판매하고 있다.
②메글리티나이드계
비(非) 설포닐유리아계 약물이다. 설포닐유리아제제와 마찬가지로 췌장 베타세포를 자극하여 인슐린 분비를 촉진한다. 다른 혈당강하제에 비해 저혈당의 발생빈도가 낮고 고령이나 신장 기능에 이상이 있는 환자에서도 안전성이 높은 것으로 알려져 있다. 식사나 운동요법으로 조절이 잘 안되는 제2형 당뇨병에 장점이 있다. 특히 식후 고혈당을 정상화하는 효과가 우수해 공복시 혈당은 정상이고 식후 고혈당이 문제가 되는 경우에 널리 사용된다. 식사 10~15분 전에 복용하는 것이 바람직하며 지나치게 일찍 복용하면 식사 전에 저혈당이 나타날 수 있으므로 주의가 필요하다.
국내에는 레파글리니드와 나테글리니드제제가 유통 중이다. 레파글리니드는 노보노디스크코리아가 노보넘이라는 상품명으로 1, 2, 3㎎짜리 정제를 독점 판매 중이며, 나테글리니드는 일동제약이 파스틱이라는 제품명으로 30, 90㎎ 제제를 2년 전부터 시판하고 있다.
③비구아니드계
인슐린 분비에는 영향을 주지않고 주로 간에서 포도당 생성을 억제함으로써 효과를 나타낸다. 위장관에서 당분의 흡수를 줄이는 한편, 근육 등 말초조직에서의 포도당 사용을 증가시키는 작용도 있다. 식욕을 떨어뜨려 체중을 감소시키는 효과도 보고되고 있다. 식욕·체중 감소 효과로 인해 비만 체질의 제2형 당뇨병에 인기리에 사용된다. 인슐린 분비와는 무관하므로 제1형 당뇨에는 사용하지 않는다. 사용 초기에 식욕감퇴, 오심, 구토, 설사 같은 부작용이 나타날 수 있지만 시간이 지나면서 대부분 호전된다.
우리나라에서는 메트포민만 사용된다．한국베링거인겔하임의 글루코파지, 대웅제약 다이아벡스를 위시하여 20여품목이 유통되고 있다.
④치아졸리딘다이온계(글리타존계)
최근 점유율을 높여가고 있는 약물로 성분명 끝에 공통적으로 글리타존(~glitazone)이 붙어 글리타존계라고도 부른다. 췌장에서 인슐린 분비를 증가시키는 작용이 없다. 근육과 지방조직에서 포도당의 흡수와 소비를 촉진하며 간에서 포도당 생성도 줄여준다. 식사·운동 요법으로 혈당조절이 쉽지않은 제2형 당뇨병에 주로 사용되며 특히 인슐린 저항성이 큰 당뇨병이 주 적응증이다.
저혈당이나 간독성 유산증 등의 부작용이 적은 약물로 알려졌지만 아이러니컬하게도 이 계열 약물로 최초 개발됐던 트로글리타존(상품명 레즐린)은 치명적 간독성이 보고돼 1997년 세계시장에서 회수된 바 있다. 다른 경구 혈당강하제와 달리 식사와 관계없이 복용할 수 있지만 약효를 나타내기까지 장시간이 걸리므로 꾸준히 복용해야 한다.
국내에는 현재 로시글리타존과 피오글리타존이 발매된 상태다. 로시글리타존은 글락소스미스클라인(GSK)이 아반디아라는 상품명으로 2, 4, 8㎎ 정제를 시판 중이며 피오글리타존은 한국릴리가 액토스라는 상품명으로 15, 30㎎ 제제를 유통시키고 있다.
⑤알파글루코시다제 저해제
알파글루코시다제는 소장(小腸)의 점막세포에 존재하는 효소로 다당류를 흡수가 가능한 단당류로 분해한다. 따라서 알파글루코시다제의 작용을 차단하면 다당류가 단당류로 분해되지 않아 소장에서 소화·흡수가 지연돼 식사 후에도 급격한 혈당 상승이 일어나지 않는다. 또 갑작스런 식후 고혈당으로 인한 췌장에서의 급격한 인슐린 분비가 예방된다.
인슐린에 의존하는 제1형 당뇨병에 1차 치료제로 사용하면 안되며 임산부와 수유부에도 금기다. 소화작용을 지연시키기 때문에 복부팽만감 등 위장관 부작용이 나타날 수 있다. 탄수화물이 분해되기 전에 약효가 나타나기 시작해야 효과를 극대화할 수 있기 때문에 식사 직전에 복용하며 식사를 거를 때는 약물 복용도 거른다. 이 같은 이유 때문에 소화제와 병용할 경우 약효가 감소될 수 있다.
국내에는 아카보스와 보글리보스 성분이 상품화돼 시판되고 있다. 아카보스는 바이엘코리아가 글루코바이라는 상품명으로 50, 100㎎ 정제를 독점 판매 중이다. 보글리보스는 CJ제약사업본부가 베이슨이라는 상품명으로 0.2, 0.3㎎ 제제를 시판하여 혈당강하제 시장에 동참하고 있다. 아카보스와 보글리보스의 작용 기전은 거의 차이가 없지만 보글리보스가 당 분자 2개가 결합된 2당류 분해효소의 작용을 저해하는 것으로 알려져 있다.
복합제 개발로 ‘일석이조’
운동 부족과 과도한 영양섭취, 비만과 스트레스가 늘어나면서 당뇨병의 발생도 기하급수적으로 증가하고 있다. 복합적 원인에 의한 복합된 형태의 당뇨병 역시 출현빈도가 커지고 있다. 제1형과 2형이 섞여있는 1.5형 당뇨병도 국내에서 보고되고 있다.
치료 약물 또한 2가지 이상을 병용하는 경우가 늘어나고 있으며 추세에 맞춰 2가지 이상이 복합된 약물이 속속 등장하고 있다. 아마릴 이후 최고의 인기를 구가 중인 글리타존계(치아졸리딘다이온계) 로시글리타존과 비구아니드계 메트포민 복합제가 글락소스미스클라인에 의해 개발됐다. 아반다메트라는 상품명으로 로시글리타존 2㎎/메트포민 500㎎ 제형과 4㎎/500㎎ 제형이 발매됐다.
미래의 당뇨약은 저항성 개선에 집중
2세대 설포닐유리아계 글리벤클라미드와 메트포민을 복합한 제품도 나왔다. 국내에서는 같은 제품을 2개 제약회사가 서로 다른 상품명으로 공동 마케팅하고 있는데 한국머크가 글루코반스라는 상품명으로 글리벤클라미드 2.5㎎/메트포민500㎎ 제형을 발매했으며 대웅제약은 같은 제품을 글루리아드라는 상품명으로 선보였다. 5㎎/500㎎ 제형도 똑같은 상품명으로 소개했다.
세계적으로 당뇨병 환자가 급증하고 연구도 급진전되면서 수십 종의 당뇨병 치료제도 개발되고 있다. 베타세포에서 분비되는 호르몬(아밀린)의 합성 유사체가 식후 혈당강하제로 거의 개발이 끝나가는 상태다. 새로운 구조를 갖춘 치아졸리딘다이온계 약물이나 구조가 전혀 다른 약물의 개발도 치열하다. 인슐린의 감수성을 높여주는 약물도 다양한 방향에서 시도되고 있다. 에르고셋이라는 성분은 머지않아 허가될 것으로 알려지고 있다. 인슐린 분비를 촉진하는 약물이나 주사로만 투여가 가능한 인슐린의 투여법을 개선하는 약물배송기술(DDS) 연구도 활발하다.
하지만 압도적 발생률을 보이는 제2형 당뇨에 대한 병태(病態) 생리가 밝혀져 인슐린 저항성을 획기적으로 개선하는 것이 당뇨 극복의 지름길로 인정되면서, 최근의 당뇨병 치료제 연구는 인슐린 저항성 개선이라는 한 방향으로 집중되고 있다. 또한 좀더 근본적으로 당뇨병을 치료하기 위해 췌장 베타세포의 파괴와 퇴화를 막기 위한 면역제제의 연구도 활기를 띠고 있다.
윤창섭 약사공론 편집국장
